Cell Reports:新的胰腺癌联合医治计划可反转肿瘤微环境

来历: 作者:Blake

近来,罗切斯特大学的研讨人员提出了一种新的联合疗法,该疗法将一种放射疗法和一种免疫疗法结合,不只能够治好小鼠的胰腺癌,并且还能够重编程小鼠免疫系统,构成“免疫回忆”,发生相似肿瘤原位疫苗的医治作用。该研讨为晚期胰腺癌的临床试验规划供给了重要的指导意义。

胰腺癌是一种侵袭性很强且生存率很低的癌症。超越80%的患者确诊时已经是晚期,不能经过手术切除肿瘤安排,而化疗仅仅能安稳病况。

胰腺癌具有较多的结缔安排和细密间质,养分失衡且匮乏,这种微环境能够一方面能够维护癌细胞免受免疫系统进犯,另一方面也使得药物难以进入,导致胰腺癌很难医治。

体部立体定向放疗(SBRT)可在短时刻内供给高剂量的辐射,激起免疫系统并杀死癌细胞,作为一种新的医治PDA的辅佐手法,具有杰出的远景。白细胞介素-12(IL-12)具有抗癌活性,也能激活免疫系统。但是,IL-12常常伴随着严峻的副作用。而一种新的守时开释技能-部分白细胞介素-12微球(IL-12 MS)能够在两周内缓慢开释药物,下降其副作用。

该研讨中,研讨人员将SBRT和IL-12 MS免疫医治相结合,并在胰腺癌的小鼠模型中研讨了其医治作用。

体内试验标明,SBRT/IL-12 MS联合医治可大大下降肿瘤负荷并延伸生存期

研讨人员构建了多个胰腺癌小鼠肿瘤模型,发现与惯例放射医治(Con-RT)比较,SBRT可招募CD8T细胞到人胰腺癌肿瘤中心部位。与对照及独自医治组比较,SBRT和IL-12 MS联合医治可大大下降肿瘤负荷并延伸生存期。随后,研讨人员发现SBRT/IL-12 MS经过进步肿瘤内IFN-γ水平来完成医治作用,并可重编程骨髓来历的按捺性细胞、消除CD4调理性T细胞,然后进步杀伤性CD8+T细胞的份额。

此外,SBRT/IL-12MS医治可发生系统性肿瘤免疫反响,引起远端效应,消除胰腺癌的肝搬运,显着下降肝搬运的发生率。

SBRT/IL-12 MS联合医治PDA示意图

(A)PDA肿瘤发生的特征为免疫按捺性Treg细胞的滋润,外周血中CD8 T细胞的削减等。

(B)SBRT导致细胞逝世,发生肿瘤抗原,导致DLN(绿色)中Teff发生,肿瘤内杀伤性CD8 Teff细胞添加,但按捺性Treg和IM/TAM细胞也添加。

(C)IL-12 MS医治诱导肿瘤内T细胞发生IFNγ,引起Treg向Th1再极化,激活IMs以及TAMs中M1的重编程。Teff细胞的添加导致显着的肿瘤细胞凋亡。

(D)PDA肿瘤衰退,Treg上升,Tmem构成,发生继续的肿瘤特异性免疫回忆。

近年来,因为临床试验作用欠佳,惯例放射医治胰腺癌逐步失掉立异性,而几十年的研讨标明导致放疗作用差的首要原因是肿瘤免疫按捺。该研讨联合了两种新式疗法:SBRT和免疫医治。该联合疗法可在肿瘤部位引起相似肿瘤疫苗的反响,其间SBRT能够看作是一种在肿瘤部位发生重生抗原的办法,而IL-12 MS则可驱动免疫反响,二者联合可发生了系统性的免疫反响。该研讨为不行切除的晚期胰腺癌的临床试验规划供给了重要的指导意义。

参考文献:

Bradley N. Mills et al, Stereotactic Body Radiation and Interleukin-12 Combination Therapy Eradicates Pancreatic Tumors by Repolarizing the Immune Microenvironment, Cell Reports (2019).

DOI: 10.1016/j.celrep.2019.08.095

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